近些年來,越來越多的目光都聚焦在抗衰老的研究上。大多數慢性病發病率會隨著年齡增長而直線上升,這種觀點已經毋庸置疑。
科學家們與這些慢性病“PK”了很多年以后,突然意識到一個問題:

盡管在慢病疾病的治療上取得了非常大的進展,但是每個衰老的個體中都是多病纏身,治愈一種疾病,似乎對于提高整個老齡化群體的健康狀況上微不足道。


這也促使科學家們不斷反思:年紀大了就會得這些慢性病,說明「衰老」是大多數慢性病的最大風險因素。那或許我們是不是能找到一種辦法,解決「衰老」這件事本身,這樣所有我們習以為常的老年病不也就迎刃而解了嗎!


近期學術界出現了一種全新視角:


從根本意義上解決人體衰老這一過程,打破“人老了就是會得病、會生活質量大不如以前”的想法,延長人體保持健康時間,真正地達到“活得更好”,而不僅僅是“活得更久”。


目前,科學家們從免疫細胞的微觀視角入手,發現免疫細胞的衰老會加劇機體老化,反之,移植健康年輕的免疫細胞,則能在一定程度上預防疾病的發生,延緩機體的老化進程。


再此之前,科學家研究出一種靶向藥物(Senolytics),希望通過這類藥物能夠“對機體老化的過程進行干預”。


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我們平時說的衰老指的是機體的衰老。機體衰老包括細胞程序性衰老,指的是細胞生命周期停滯,是一種正常的生理機制。眾所周知,衰老細胞是衰老的關鍵驅動因素,而利用senolytics能夠在一定程度上延緩和減輕許多與年齡相關的疾病,抑制和延緩衰老。


當然,我們不能總指望用senolytics清除所有的衰老細胞,這不現實而且也存在很多安全問題。因此眼前的問題是要找出:哪類的衰老細胞在導致機體衰老的過程中起了最重要的作用,我們就優先搞定它。


近期《自然》上發表的一項研究瞄準了免疫系統。


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論文截圖

來源:公開資料


該文章的指出,大量的研究結果證實,在衰老過程中,免疫細胞會逐漸失去清除病原體和癌細胞的能力。這種現象就是我們常說的免疫衰老,免疫衰老影響了老年人疫苗接種的有效性,增加了患病率和死亡率。


因此,免疫細胞的衰老看起來是一個有趣的著手點:


那怎么研究這一點呢?


第一步,研究者們選擇性地刪除了小鼠造血細胞中的Ercc1,以增加內源性DNA損傷的負擔,(該蛋白編碼一種關鍵的DNA修復蛋白3,4),讓小鼠“未老先衰”。


為了確定這些實驗小鼠的免疫功能是否受到影響,研究者向5個月大的突變體小鼠和同齡小鼠以及老的野生型小鼠腳板上注射孔雀石綠素(孔雀石綠是一種有毒的三苯甲烷類人工合成有機化合物,既是染料,也是殺菌劑,可致癌。),進行延遲型超敏反應(DTH)試驗來測試免疫。與年輕的野生型小鼠相比,去除了Ercc1的小鼠和老年野生型小鼠的腳板腫脹較少,去除了Errc1的小鼠和老年野生型小鼠的血清中抗KLH抗體水平降低。這表明成年去除Errc1的小鼠的細胞和體液免疫功能都受到損害。


第二步,實驗者試圖識別衰老的免疫細胞類型。


為了確定哪些免疫細胞亞群是衰老的,研究者對10-12個月大的去除Ercc1小鼠和老齡野生型小鼠的脾細胞進行了質譜測量,對細胞進行分析。12種不同的免疫細胞類型被分析為p16、p21和CENP-B衰老標志物的表達。經過數據分析,研究者總結認為,去除了Ercc1的小鼠和老年野生型小鼠有類似衰老的免疫細胞亞群。T細胞、NK細胞和巨噬細胞的SASP表型顯著增加


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應用CYTOF堅定衰老的免疫細胞類型

來源:此項研究論文


最后,實驗者著手研究免疫系統的衰老引起的結果。


首先,如意料之中的那樣,老化的免疫系統可以驅動機體平衡的喪失,直接損害了幾個外周器官的年齡相關變化,從而導致壽命縮短。


這些被刪除Ercc1的小鼠在成年后是健康的,但在之后顯示出免疫衰老的過早發生,其特點是特定免疫細胞群的減退和衰老以及免疫功能受損,與野生型小鼠在衰老過程中發生的變化相似。(簡言之,去除Ercc1的小鼠過早的衰老了。


接著值得注意的事就出現了:這些小鼠的非淋巴器官也顯示出衰老和損傷的加劇。


研究者將ERCC-1敲除小鼠的脾細胞移植給早衰模型小鼠,發現后者的壽命更短了。


1-3周后,注射了衰老細胞的小鼠就出現了生理功能受損,老化的免疫細胞無法抑制衰老的和功能缺失機制。


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接受衰老脾細胞移植的年輕小鼠,機體無法抑制衰老和組織損傷

來源:該項研究論文


最后,研究者用雷帕霉素類似物測試治療小鼠。


雷帕霉素平時在治療中被用于抑制老年人的mTOR活性(mTOR活性過高導致機體代謝紊亂),以增強他們對流感疫苗的反應,并降低感染率,這表明免疫衰老可以被調節。為了確定被去除Ercc1的小鼠是否是這種模型,實驗者用雷帕霉素治療小鼠并測量免疫功能。


與未經處理的對照組相比,經雷帕霉素處理的去除Ercc1的小鼠的抗KLH血清的滴度和白細胞計數均有所增加。雷帕霉素降低了CD3+外周T細胞中p16和p21的表達,血清中MCP-1和TNF的水平也降低了(圖5i,擴展數據圖9e,f),這表明免疫衰老導致的免疫力下降都受到了調節。


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雷帕霉素改善了小鼠的免疫功能

來源:該項研究論文


通過這項研究可以看出,免疫細胞容易受到內源性DNA損傷,如不及時修復,體弱多病的情況會提前找上門。免疫細胞的衰老對于帶動機體的整體衰老有很大的作用,因此用抗衰老藥物靶向衰老的免疫細胞,對抑制老年人的多種疾病有很大潛力。免疫細胞健康與否,對于機體衰老的影響也再次被證實。


及時清除體內病變細胞,抵抗外來病原體的入侵,免疫細胞在人體健康中扮演著至關重要的角色。微觀世界入手,細胞抗衰老的學說,也再次被證實可行。


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