移植需配型,這個概念深入人心,但凡事總有例外。

我們經常會說間充質干細胞無需配型,一人存儲,全家都能使用,很多不了解細胞的小伙伴就會問,不是說配型猶如大海撈針嗎?


這所謂的“配型”,究竟指的是什么?今天根據掌握的數據和資料,為大家簡單介紹下干細胞移植時的一些配型相關知識,為什么造血干細胞配型那么難,然而使用間充質干細胞卻無需配型?

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△ 《姐姐的守護者》電影中母親為救白血病患兒,生下基因全相合妹妹


那么,同為干細胞,為啥間充質干細胞就不需要配型呢?


要搞清楚這件事,咱們還得先從配型說起。

01 移植造血干細胞為何要HLA配型


人類對骨髓移植的設想可以追溯到100多年前,但這個想法在最初只與“無效”劃等號。


早在1891年,研究者們就開始嘗試利用靜脈注射,骨髓輸注等方式為白血病人移植造血干細胞,但結果無一例外,全部失敗。

1957年,歷史上首篇與臨床骨髓移植相關的論文發表,Donnall Thomas等研究者嘗試對人體進行骨髓移植,然而盡管有短暫嵌合的記錄,這一批患者仍未逃離死亡的結果[1]。


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△ 首篇與骨髓移植相關論文


直到1958年,法國科學家J. Dausset發現了人類白細胞表面抗原(HLA),移植排斥的秘密才被慢慢揭開。

HLA是“人體白細胞抗原”的統稱,幾乎所有有核細胞表面都有它的身影,也是目前已知的人體最復雜的多態系統。


配型又稱組織配型,核心為HLA分型匹配。HLA 是Human Leukocyte Antigen 的簡拼,即“人類白細胞抗原”,廣泛分布于機體內幾乎所有有核細胞的表面。

HLA好比人體的“身份證”,用這個身份證去認識和自己一樣的人,以及不一樣的人,做到“區分敵我,識別自身,排斥異己”。在進行移植的時候,要找到和自己身份相同的人,才能容納它的存在,決定了移植的成功與識別,因此又被稱為移植抗原。


然而,科學家們發現:每個人的HLA千差萬別,除了同卵雙胞胎之外,幾乎沒有兩個人會擁有相同HLA。

HLA 是一大類抗原分子的統稱,種類繁多,但免疫原性強弱不等,其中,以 HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1的免疫原性最強,移植排斥反應關系最為密切。

當異體移植物空降人體,首先會與宿主互對“暗號”,一旦發現對方的HLA與自己不匹配,體內就將爆發激烈的“排斥戰爭”,發生宿主抗移植物反應(常見于器官移植)或移植物抗宿主反應。

未經配型的骨髓移植就極易發生移植物抗宿主疾病,被移植造血干細胞中的反應T細胞會反客為主,把宿主的組織及細胞當作“敵人”進行瘋狂攻擊,造成發燒、肝炎和腹瀉等癥狀,嚴重時甚至能致人死亡。

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△ 急性移植物抗宿主病的發病機制



因此,在進行造血干細胞移植之前,進行HLA配型是必要的一環。


理解造血干細胞移植需配型的原因后,我們再來看間充質干細胞。


02豁免免疫追查間充質干細胞


1、HLA抗原分子不表達或者低表達

雖然與造血干細胞同為干細胞家族中的一員,但間充質干細胞的發育非常原始,間充質干細胞的HLA抗原分子表達比較特殊,II 類分子不表達(如 HLA-DRB1),I 類分子低表達。這種特性使得間充質干細胞具有低免疫原性,沒有“身份證”的它在進入宿主后不會主動釋放自己的身份信息,不僅能逃過宿主的T細胞識別檢測,也不會主動攻擊宿主的細胞與組織。

2、臍帶/胎盤來源干細胞抑制亢進的免疫反應

臍帶/胎盤在發育上原始,其來源的間充質干細胞具有超強的免疫調節作用,可以抑制機體亢進的免疫反應,如T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞和Treg細胞等,去維持免疫系統的平衡。從而防止過度免疫應答可能對宿主組織造成損傷。

這一特性使間充質干細胞在自體免疫疾病的治療上,擁有極為廣闊的前景。


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 △ HLA位于人類6號染色體上



《中華血液學雜志》上曾報道過這樣一則實驗[2],學者通過脾淋巴細胞半相合移植建立小鼠移植物抗宿主疾病模型后,將臍帶間充質干細胞通過靜脈途徑輸給小鼠,結果表明,臍帶間充質干細胞可減輕小鼠的移植物抗宿主反應,延長小鼠的存活時間,實驗中提到:臍帶間充質干細胞有望成為臨床治療移植物抗宿主疾病的新手段。

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△ 間充質干細胞在移植物抗宿主病治療中顯示了良好的應用前景


綜上所述,間充質干細胞因其低免疫原性,基本沒有引發免疫排斥的風險,故在許多臨床研究上,可不配型直接移植。此外它還具有免疫調節的能力,在對免疫排斥的治療上也大有可為。


03異體VS自體孰強孰弱


目前臨床上常用的異體間充質干細胞多源自于嬰兒的圍產組織,如胎盤間充質干細胞和臍帶間充質干細胞,而成人則需要從牙髓、脂肪、骨髓等部位采集獲得。雖來源不同,但都是具有多向分化及修復再生能力的間充質干細胞,從本質上并無區別。

因此,在保證來源純凈、安全的情況下,大眾關于異體間充質干細胞與自體間充質干細胞最大的疑問來自于兩方面:一是使用異體干細胞會不會引發自身DNA突變,二是異體與自體使用是否存在效果差距。

針對第一個問題,我們可以從生物學角度看:基因是存在于細胞核內的,外來基因組想要進入細胞核必須途徑細胞質,而細胞質中含有可以溶解DNA的成分,一般情況下,外來DNA還沒來得及到達細胞核就已經被消滅殆盡。即使真有個別僥幸通關,我們也還有免疫系統在時刻監視著,一旦發現有突變細胞的蹤跡,會快速將其殺滅。

再來說使用效果,影響使用效果的因素來自于細胞質量,留存時間等,細胞質量又與供體年齡及供體的身體狀況直接相關。


供體年齡

一般來說,干細胞的數量會隨著年齡的增加而減少,另外,年輕人體內的間充質干細胞擁有更強的多向分化能力及抗氧化能力,所以說如果老人需要做干細胞移植,圍產組織來源的異體干細胞(又有零歲細胞之稱)無疑在細胞活性及數量方面更具優勢。



供體身體狀況

實驗證實許多疾病會影響自體間充質干細胞的功能及效果,比如遺傳性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等。2017年發布在《SCTM》上的研究證實[3]:長期患有2型糖尿病會降低干細胞的增殖能力,免疫抑制潛力及存活率。因此研究者僅建議患有糖尿病不超過10年且無肥胖的病人,使用自體干細胞進行治療。


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△ 長期患2型糖尿病及肥胖會改變自體骨髓間充質干細胞的療效



留存時間

無論自體或異體干細胞進入身體后,都會隨著新陳代謝被逐漸清除,留存時間與多種因素有關,包括機體免疫力,細胞本身質量、生活習慣等等。從自異體角度來看,由于間充質干細胞免疫原性較低,并不會因為來自異體而被加速清除,所以在保持其他變量相同的情況下,異體干細胞在體內留存時間與自體并不會有太大的差距。


所以綜上所述,異體不會造成DNA突變,且與自體在效果方面幾乎沒有差異,甚至在某些特殊情況下會優于自體的效果。

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△ 2004-2018年間充質干細胞臨床試驗趨勢


事實上,異體的優勢也逐漸在現實應用中凸顯,比如異體取材過程簡單,不會對人體造成傷害,且來源穩定純凈等等。但堅持使用自體也無可厚非,在能保障細胞質量的前提下,最終選擇還是要看自己的偏好以及醫生的建議。

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