什么是系統性硬化癥

系統性硬化癥( systemic sclerosis,SSc) 又稱為硬皮病,是一種以局部皮膚或全身多個器官纖維化為特征的自身免疫性疾病,其臨床表現包括皮膚纖維化、雷諾現象、血管紊亂、關節疼痛、指端潰瘍和毛細血管擴張。其損傷機體多個器官,包括皮膚、肺、心臟、腎臟、食管等,且女性患者較男性患者更為多見[1-2]。

目前,根據皮膚受累情況SSc被分為5種亞型:彌漫性SSc(diffuse cutaneous systemic sclerosis,dSSc)、局限性SSc(limited cutaneous systemic sclerosis,lSSc)、無皮膚硬化的SSc、重疊綜合征和未分化結締組織病。2013年美國風濕病學會(ACR)/歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)頒布了新的SSc分類標準,其中重要因素包括近端皮膚硬化、指硬化、肺部纖維化、甲襞微循環檢查異常、雷諾現象、特異性抗體陽性[3-4],具體評分標準見表1。

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 表1  美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟SSc分類標準[5]

系統性硬化癥流行病學

在世界不同國家或地區都有關于SSc的發病率及患病率報道,由于各國研究設計、納入標準及地理位置的不同,得出的數據也各有不同。有研究總結了不同國家地區SSc的患病率及發病率情況。SSc患病率在21/100萬~600/100萬范圍波動,發病率在8/100萬-56/100萬,且呈現出地區、時間、人群差異分布,在性別方面,女性發病率及患病率高于男性,男女比例在1:4到1:29不等[6]。

我國尚缺乏 SSc發病率的詳細報道。有研究對中國臺灣2002-2007年發病率及患病率進行了統計,發病率為10.9/100萬,患病率77.7/100萬。以此對中國大陸SSc患者進行測算,大陸每年新發病人數量大概為15260人,患病人數約為108780人。

系統性硬化癥發病機制

研究表明SSc發病主要機制與遺傳及環境因素、機體免疫、膠原產生過度及成纖維細胞功能異常、血管功能異常等[8]有關。環境危險因素如 X射線反復照射有可能會發生特發性硬皮病,二氧化硅、溶劑、氯乙烯、有毒石油、色氨酸、氨苯砜、釓、博來霉素和鎮痛劑等亦能導致系統性硬化癥相關疾病。隨著高通量測序技術的不斷發展,已經有越來越多的系統性硬化癥易感基因被不斷篩選出來,如美洲印第安人的特異易感基因分別為Cw4,DRB1 * 1602(DR2)DQA1 * 0501, DQB1* 0301(DQ7) ,研究表明遺傳因素在系統性硬化癥發病過程中的重要作用。有研究發現SSc中先天性和適應性免疫系統異常,包括受累組織的慢性單核細胞浸潤、細胞因子和生長因子產生的失調以及自身抗體的產生。此外,成纖維細胞的激活、失調的血管生成和缺陷的血管生成亦可促進SSc進程[9-10]。

間充質干細胞治療系統性硬化癥

1.間充質干細胞簡介

間充質干細胞( Mesenchymal stem cells,MSCs) 是來源于中胚層的具有高度自我更新和多向分化潛能的成體干細胞??蓮牟煌M織中提取,包括骨髓(BM)、脂肪組織(AD)、臍帶(UC)、胎盤(PL)和牙髓(DP),1974 年,Friedenstein等首次發現了一類具有生成成骨潛能的與成纖維細胞相似的非造血干細胞。直到1991年,Caplan等才給這類細胞起名為MSCs。MSCs 具有向多種組織細胞分化的潛能 (如骨骼肌細胞、脂肪細胞、成骨細胞等)[11-12]。MSCs具有促進血管生成、抗炎、抗纖維化和免疫調節等功能特性,是治療自身免疫性疾病的理想細胞。MSCs發揮作用的功能正好切合硬皮病的發病機制。

2.間充質干細胞作用機制

間充質干細胞可通過不同的作用機制在多種疾病中發揮重要作用。MSCs的作用機制主要歸因于兩個方面(詳見圖1):1.通過分化為各種細胞譜系來替代受損組織。2.通過免疫調節功能調節免疫反應。主要通過(1)可溶性調節因子:免疫調節因子/血管生成因子/抗凋亡因子/抗氧化因子;(2)旁分泌作用;(3)細胞與細胞接觸;(4)線粒體轉移;(5)細胞外囊泡(外泌體)[13]等方式調節免疫反應。

 

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圖1 MSCs作用機制[13]

MSCs可在SSc發病過程中的不同機制通路中調控疾病過程,具體機制詳見圖2[14],MSCs主要通過三個方面參與SSc病理過程[15]。


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圖2 MSCs治療SSc的可能機制[14]

注:間充質干細胞治療硬皮病的作用機制。MSCs可以通過不同的機制在硬皮病治療中發揮作用,例如對膠原積累的抗纖維化作用、對血管病變的促血管生成作用以及抗炎和免疫調節作用。

(1)抗纖維化性質,抗纖維化性質可防止膠原在皮膚、肺和消化系統中積聚。TGFβ1、TGFβR II、I型膠原α1鏈(COL1A1)、III型膠原α1鏈 (COL3A1)、肝細胞生長因子 (HGF)、基質金屬蛋白酶 (MMPs)1、MMP2、MMP9、金屬蛋白酶組織抑制劑 1 (TIMP1) 、miR-1999-3p、miR-151-5p 等因子均參與該過程。

(2)血管生成性質,通過血管內皮生長因子 (VEGF)、胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)、HGF、血小板衍生生長因子 (PDGF) 和 IL-6來對抗廣泛的血管病變 。

3)抗炎性質,抗炎作用可調控免疫系統失調。TGFβ1、IL-6、前列腺素 E2 (PGE2)、HGF、干擾素γ (IFN-γ)、IL-10、IL-4、腫瘤壞死因子 α (TNF-α)、吲哚胺-2、3-雙加氧酶 (IDO) 和誘導型NO合酶 (iNOS)、TNF-α-刺激基因-6 (TSG6)、白細胞介素-1 受體拮抗劑 (IL-1RA)、血紅素加氧酶-1 (HO-1) 和 TNF受體1 (TNFR1) 均與該機制有關[15]。 

間充質干細胞治療系統性硬化癥的動物模型研究

博萊霉素誘導、注射次氯酸(HOCl)和Tsk1/+模型是最常用的三種系統性硬化癥動物模型。有研究報道在博萊霉素(BLM)誘導的SSc模型中,間充質干細胞來源的細胞外囊泡(BMSC-EVs)減少了BLM誘導的皮膚增厚和纖維化、膠原的異常沉積,真皮中的炎癥浸潤,降低成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化從而能夠有效地干預SSC病理表現和疾病過程[16]。此外,有研究表明,在SSc模型中注射MSCs可對抗肺和皮膚中的纖維化擴張,調節參與纖維化形成的細胞因子和基因產物的水平;并且在相關部位也觀察到較好的傷口愈合狀態和較低的炎癥水平[17]。進一步研究在HOCL誘導的SSc模型中,MSCs的實驗報告了相同的效果[18]。在Tsk1/+ SSc模型中,MSCs注射也能減少脂肪組織引起的骨量減少和骨髓替代,哺乳動物雷帕霉素靶點 (mTOR) 通路的抑制被認為是潛在機制[19]。以上研究表明間充質干細胞在SSc治療中具有顯著應用潛力。

間充質干細胞治療系統性硬化癥的臨床研究進展

基于MSCs治療SSc的臨床實驗分為病例報告和臨床試驗兩類。已于2008年報道了第一個接受BM-MSC治療進行性彌漫性SSc的患者病例報告。一名年輕女性患者患有嚴重疾病,對所有免疫抑制藥物均無效。在干細胞植入前,出現了6個疼痛性潰瘍,在接受了6 × 107的同種異體半相合相關供體BM-MSC的靜脈注射后無不良事件報告。治療后3個月,患者的疼痛性潰瘍顯著減少。手和手指血液循環的血管改善。

在2011 年,同一團隊報告了四例同種異體BM-MSC的補充病例(0.22至1.8 × 106  BM-MSCs/kg體重),再次觀察到血管病變和皮膚纖維化的改善。2015 年發表了第一次開放I期臨床試驗的結果,該試驗評估MSCs的基質血管成分(SVF)對12名患有嚴重功能性手部障礙的SSc 患者的作用。結果表明,自體SVF手指部位注射安全性可靠,并且在6個月內記錄了疼痛、抓握能力、手指水腫、雷諾現象和生活質量等指標變化,試驗結果表明,以上指標均有顯著改善。在長達12個月的隨訪中,觀察到皮膚硬化、運動、水腫和手部力量的顯著改善[20]。

此外,有臨床研究表明,AD-MSC注射液在皮下應用于所有手指時改善雷諾效應,且對張口度以及改善手功能和具有相同的效果[21]。還有研究表明,UC-MSC在提高手部和肺部功能以及降低SSc患者皮膚膠原含量方面的治療中具有顯著療效[22-24]。

Wang 等[25]首次證明同種異體UC-MSCs治療難治性SSc患者不僅可改善其皮膚癥狀及生存質量,還能降低血清自身抗體水平,且5例患者隨訪12個月均未見不良反應。該研究發現靜脈輸注UC- MSCs 1個月時所有患者在肺部、神經系統和血液系統未發生任何不良反應。治療100 d內接受h MSCs的患者治療相關死亡率為0.2%(感染,1/404),所有患者1年和3年的總生存率分別為97%和94.6%。另外,我國也有應用血漿置換術聯合同種異體UC-MSCs 治療SSc的研究報道,14例SSc患者在第1、3 和5天接受了3次血漿置換術治療,其后應用環磷酰胺治療,在第8天接受單次UC-MSCs 靜脈輸注(1×106/kg)。經12個月隨訪,患者血清TGF-β和VEGF水平顯著降低,伴有間質性肺疾病的患者肺功能和影像學明顯改善,而此前這些患者經糖皮質激素和環磷酰胺治療后并未見肺部情況改善[26]。

展望

系統性硬化癥作為一種以局部皮膚或全身多個器官纖維化為特征的自身免疫性疾病,目前治療藥物及治療方法有免疫抑制及調節劑(糖皮質激素、免疫抑制劑),血管活性藥物(鈣離子拮抗劑 、前列腺素衍生物),抗纖維化劑,生物制劑(利妥昔單抗、抗腫瘤壞死因子-α抗體等),手術移植、光療等[27-28]

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